Summary

The present dissertation addresses sensory gating in schizophrenia and the impact different methodological approaches can have on the assessment of it and related connectivity measures. The auditory P50/M50 event-related brain potential/field is one of the most prominent parameters subject to sensory gating. A classical paradigm for its measurement consists of two identical click sounds (S1 & S2) presented 500 ms apart (paired-click protocol). The P50/M50 following the second click S2 is typically partially suppressed compared to the first, which is denominated as gating. Schizophrenia patients have less gating, which is interpreted as a lack of filtering of irrelevant information. The sensory gating deficit has been proposed as an endophenotype for schizophrenia and a link between deficient frontal control with sensory gating has been suggested. However, used methods and associated effect sizes vary considerably across studies using first-admission and/or using chronic patients. Both as a potential endophenotype and as a node in a potential brain network, the sensory gating deficit should be able to be reliably quantified.

Pilot study

The first step of this dissertation was to investigate the consistency of abnormal sensory gating in chronic schizophrenia patients (CHR) compared to healthy controls (HC) across methods in a pilot study. Magnetoencephalography (MEG) was measured in 58 CHR and 28 HC during a paired-click protocol. Sensory gating was evaluated in a large number of common preprocessing and quantification methods through all possible combinations. As preprocessing methods different strategies for noise correction, trial exclusion, artifact correction and filter settings were compared. As quantification methods, different strategies for source projection, peak identification, peak scoring and calculating a sensory gating index were compared. The contrast between HC and CHR was used as a point of comparison. Depending on the combination of preprocessing methods, results showed either no HC vs CHR contrast at all, a tendency of a HC vs CHR contrast or significant HC vs CHR contrasts. Following the law of parsimony, only the minimum amount of preprocessing necessary to produce a HC vs CHR contrast was used in the later studies.

Study 1

Study 1 evaluated the impact of several quantification methods with an additional patient group of 35 first-admission (FA) schizophrenia patients. This was done to both estimate the consistency of abnormal sensory gating across stage of disorder and to have an patient group independent from the comparisons of the pilot study. Sensory gating was quantified on sensor and source levels as a ratio (S2 / S1) and as a S1-minus-S2 difference, with M50 amplitude scored relative to baseline and relative to M100 and to M40. Independent of quantification method, patients showed less sensory gating than HC, with medium-to-large effect sizes, without differences between FA and CHR. Results indicate that the frequently reported sensory gating deficit in schizophrenia is robust to variations in quantification methods and stage of disorder.

Study 2

Study 2 evaluated connectivity dynamics within auditory – frontal cortex networks in a sensory gating context and related them to the robust sensory gating measures from study 1.

Background: Connectivity measures delineate the communication within and between neuronal cell assemblies that constitute large-scale default, functional, or salience networks in service of perceptual and cognitive function. Correspondingly, perceptual and cognitive dysfunction in schizophrenia has been related to dysfunctional communication within and between neuronal assemblies, hence, dysfunctional large-scale default and functional networks. Different connectivity measures verified dysfunctional connectivity, while dysfunctional communication by direction of information flow (top-down or bottom-up) remains to be specified. Here, we used Granger causality analysis of MEG data to delineate communication within a functional auditory-frontal network and test the hypothesis that the common auditory sensory gating deficit in schizophrenia patients is associated with altered communication within this network.

Method: Auditory sensory gating, indexed by MEG M50, was assessed in 72 healthy participants (H) and 56 schizophrenia patients (SZ) in a binaural auditory paired-stimulus task. Sources of M50 S1-S2 differences were localized in bilateral auditory (Heschl’s gyri) and bilateral frontal (mid-cingulate) regions. Information flow, indexed by 7-30 Hz oscillations, was analyzed within this network prior to and in response to the stimulus onset of paired clicks using Granger causality algorithms with either auditory or frontal sources as predictor of activity in the respective other source.

Results: H, but not SZ, exhibited pre-stimulus information flow (at 19 Hz) from right auditory to right frontal source, which varied with post-stimulus auditory gating. No significant frontal-to-auditory information flow and relationship with M50-gating was found in any group.

Conclusion: Results indicate bottom-up rather than top-down information flow mediating auditory sensory gating in H. Stimulus-unrelated (pre-stimulus) information flow may reflect a preparatory process for the top-down modulation after stimulus onset. The lack of systematic pre-stimulus communication within an ‘auditory-frontal’ auditory-gating network might explain dysfunctional sensory gating in SZ.

 

Zusammenfassung

Die vorliegende Dissertation untersucht sensorisches Gating bei Schizophrenie und den Einfluss den verschiedene methodische Ansätze auf dessen Messung und auf damit verbundene Konnektivitätsmaße nehmen können. Das auditorische P50/M50 Hirnpotenzial bzw.-feld ist eines der prominentesten Kennmaße für sensorisches Gating. Ein typisches Paradigma zu dessen Messung besteht aus zwei identischen Klick-Geräuschen (S1 & S2), die mit 500ms Abstand präsentiert werden (gepaarte Klicks). Darauf folgend ist die Reaktion auf den zweiten Klick S2 teilweise unterdrückt, was als Gating bezeichnet wird. Schizophreniepatienten haben weniger Gating, was als fehlendes Filtern von irrelevanter Information interpretiert wird. Dieses Defizit von sensorischem Gating wurde als Endophänotyp für Schizophrenie vorgeschlagen und eine Verbindung zwischen einem Mangel an frontaler Kontrolle mit sensorischem Gating wird diskutiert. Jedoch variieren die verwendeten Methoden und die damit assoziierten Effektstärken beträchtlich zwischen Studien, sowohl bei ersterkrankten als auch bei chronischen Patienten. Sowohl als potentieller Endophänotyp als auch als Knotenpunkt in einem potenziellen Gehirnnetzwerk sollte sensorisches Gating reliabel quantifizierbar und messbar sein.

Pilotstudie

Der erste Schritt dieser Dissertation war die Beständigkeit von abnormem sensorischen Gating über verschiedene Methoden hinweg bei chronischen Schizophreniepatienten (CHR) verglichen mit gesunden Kontrollpersonen (HC) in einer Pilotstudie zu messen. Dabei wurde ein MEG von 58 CHR and 28 HC während einer Stimulation mit gepaarten Klicks aufgezeichnet. Sensorisches Gating wurde mit einer großen Anzahl von gängigen Vorverarbeitungs- und Quantifizierungsmethoden evaluiert. Als Vorverarbeitungsmethoden wurden verschiedene Strategien zur Rauschkorrektur, Ausschluss von Versuchsdurchgängen, Artefaktkorrektur und Filtereinstellungen verglichen. Als Quantifizierungsmethoden wurden verschiedene Strategien zur Quellprojektion, Scheitelpunktidentifikation, Scheitelpunktauswertung und schließlich Berechnung eines Index für Sensorisches Gating verglichen. Der Kontrast von HC vs CHR wurde dabei als Richtgröße verwendet. Abhängig von der Kombination aus Vorverarbeitungsmethoden haben die Resultate entweder gar keinen HC vs CHR gezeigt, die Tendenz eines Kontrastes oder signifikante HC vs CHR Kontraste. Dem Gesetz der Sparsamkeit folgend wurde in den späteren Studien nur die minimal nötige Vorverarbeitung verwendet, die nötig war um einen HC vs CHR Kontrast zu zeigen.

Studie 1

Studie 1 evaluierte den Einfluss von verschiedenen Quantifizierungsmethoden mit einer zusätzlichen Patientengruppe von 35 ersterkrankten Schizophreniepatienten (FA). Damit sollte die Beständigkeit von abnormem sensorischem Gating über verschiedene Stadien der Krankheit hinweg eingeschätzt und gleichzeitig eine von der Pilotstudie unabhängige Patientengruppe eingebracht werden. Sensorisches Gating wurde auf Sensor- und Quellebene als Verhältniswert (S2/S1) und als S1 minus S2 Differenzwert quantifiziert, während die M50 Amplitude sowohl relativ zur Grundlinie als auch relativ zu M100 und M40 ausgewertet wurde. Unabhängig von der Quantifizierungsmethode haben Patienten weniger sensorisches Gating als HC gezeigt mit mittleren bis großen Effektstärken und ohne Unterschied zwischen FA und CHR. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die häufig berichteten Defizite im Sensorischen Gating robust sind gegen Variationen in Quantifizierungsmethoden und über Stadien der Krankheit hinweg.

Studie 2

Studie 2 evaluierte die Konnektivitätsdynamiken innerhalb eines auditorisch-frontalen Kortexnetzwerks im Kontext von Sensorischem Gating und ihren Zusammenhang zu den robusten Maßen für Sensorisches Gating aus Study 1.

Hintergrund: Konnektivitätsmaße beschreiben die Kommunikation innerhalb oder zwischen neuronalen Zellverbänden, die großräumige Ruhezustands‑, Funktions- oder Salienznetzwerke abbilden, die wiederum für Wahrnehmungs- oder Kognitionsprozesse dienen. Korrespondierend dazu wurde perzeptuelle und kognitive Dysfunktion bei Schizophrenie mit dysfunktionaler Kommunikation innerhalb und zwischen neuronalen Zellverbänden in Verbindung gebracht und damit auch zu selbigen dysfunktionalen großräumigen Ruhezustands- und Funktionsnetzwerken. Verschiedene Konnektivitätsmaße haben diese dysfunktionale Konnektivität verifiziert, während dysfunktionale Kommunikation durch die Richtung eines Informationsflusses (von unten nach oben/bottom-up oder von oben nach unten/top-down) noch spezifiziert werden muss. Hier haben wir MEG Daten mittels Granger-Kausalität analysiert um die Kommunikation innerhalb eines funktionalen auditorisch-frontalen Netzwerkes zu beschreiben und die Hypothese zu testen, dass das häufige Defizit von Sensorischem Gating bei Schizophrenie mit einer veränderten Kommunikation innerhalb dieses Netzwerkes assoziiert ist.

Methode: Auditorisches Sensorisches Gating, indiziert von MEG M50, wurde in 72 gesunden Probanden (H) und 56 Schizophreniepatienten (SZ) in einer binauralen auditorischen Stimulation mit gepaarten Klicks gemessen. Die Quellen der M50 S1-S2 Differenzen wurden in bilateralen auditorischen (Heschl’sche Gyri) und bilateralen frontalen (mittleres Cingulum) Regionen lokalisiert. Informationsfluss, indiziert von 7-30 Hz Oszillationen, wurde mithilfe von Granger-Kausalitäts Algorithmen innerhalb dieses Netzwerkes analysiert, sowohl vor als auch nach dem Stimulusbeginn von gepaarten Klicks. Dabei wurden entweder die auditorischen oder die frontalen Quellen als Prädiktor der Aktivität in den jeweils anderen Quellen verwendet.

Resultate: H, aber nicht SZ, zeigten einen Prä-Stimulus Informationsfluss (bei 19 Hz) von der rechten auditorischen zu der rechten frontalen Quelle, der mit Post-Stimulus auditorischem Gating variierte. Kein signifikanter Informationsfluss von frontalen zu auditorischen Quellen mit Zusammenhang zu M50-Gating wurde in irgendeiner Gruppe gefunden.

Fazit: Die Ergebnisse weisen auf einen bottom-up statt eines top-down Informationsfluss hin, der auditorisches Sensorisches Gating bei H mediiert. Stimulusunabhängiger (prä-stimulus) Informationsfluss könnte einen vorbereitenden Prozess für eine top-down Modulation nach Stimulusbeginn darstellen. Das Fehlen einer systematischen prä-stimulus Kommunikation innerhalb eines „auditorisch-frontalen“ auditorischem Gating Netzwerk könnte das dysfunktionale Sensorische Gating bei SZ erklären.